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Omocisteina, acido folico, mutazione MTHFR e altre storie: cosa ne sappiamo (e cosa possiamo fare)

Iperomocisteinemia e rischio cardiovascolare: come agire con stile di vita, dieta e integratori
Di Team Oukside | 27 Marzo 2019

Omocisteina, acido folico, mutazione MTHFR e altre storie: cosa ne sappiamo (e cosa possiamo fare)

L'omocisteina è un aminoacido che aumenta il danno nell’endotelio arterioso e in molte altre cellule dell’organismo. L’iperomocisteinemia risulta essere un fattore a sé di rischio cardiovascolare. Cerchiamo di capire come possiamo agire, con dieta, stile di vita e integratori (ma senza cadere nella trappola di perdere di vista il quadro generale).

Produzione dell’omocisteina ed effetti organici

L’omocisteina presente nel nostro organismo proviene dalle metionina, un aminoacido essenziale che si trova abbondantemente in carne, pesce, latticini e uova: in sostanza, negli alimenti proteici di origine animale, in primis.

I vegetali, invece, sono poveri di metionina, a parte alcune eccezioni (semi di sesamo e noci del Brasile).

L’omocisteina esiste in varie forme e l’omocisteina “totale” presente nel sangue è fortemente influenzata dalla dieta. Il suo metabolismo avviene grazie a due processi: rimetilazione e transulfurazione.

Il primo richiede come cofattori la vitamina B12 e i folati, mentre il secondo il pridossal-5-fosfato e la vitamina B6.

I folati attivi, noti come 5-MTHF o 5-metil tetraidrofolato, lavorano, in concerto con la vitamina B12, come gruppo donatore di metile per la conversione retroattiva di omocisteina in metionina. In generale, il 50% dell’omocisteina è rimetilata; la restante parte viene convertita in cisteina, richiedendo la Vitamina B6 e il glutatione come cofattori.

Anche vitamina B2 (riboflavina) e magnesio sono interessati nel metabolismo dell’omocisteina. Per questo motivo, per tenere sotto controllo i livelli di omocisteina, occorre non avere deficit di vitamine del gruppo B.

Come ovvio, quindi, tutto ciò che induce un aumentato rischio di incappare in tali deficit - come il fumo di sigaretta, l’abuso di alcool, l’assunzione eccessiva di bevande e sostanze nervine (come caffè e caffeine o altri stimolanti farmacologici) - produce anche un aumento dei livelli di omocisteina e, di conseguenza, del rischio cardiovascolare.

Pathway metabolici coinvolti

Il processo di rimetilazione richiede la vitamina B12, i folati e l’enzima 5,10-metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR). Avrete sentito parlare della mutazione del MTHFR (MTHFR mutation) e ora capite perché questa rende chi ne è affetto a maggior rischio cardiovascolare.

Il processo di transulfurazione, invece, richiede l’enzima cistationina sintasi (CBS) e la vitamina B6 (piridossal-5’-fosfato). Una volta che si è formata la cistationina, la cisteina viene utilizzata per la sintesi proteica e di glutatione (GSH).

Quale è il livello salutare di omocisteina?

I test di laboratorio considerano un livello normale di omocisteina quando essa è in concentrazioni di 5-10 µmol/L.

Alcuni studi ritengono che un valore superiore a 6.3 µmol/L sia costituisca già un campanello d’allarme per aterosclerosi, infarto ed ictus. I livelli di omocisteina possono incrementare con età, farmaci, obesità, fumo, deficit vitaminici, scarsa attività fisica, oppure - ovviamente - se si possiede il polimorfismo genetico ereditario noto come MTHFR, variante C677T, dell’enzima MTHFR (metilen-tetraidrofolato reduttasi).

Al di là di questo, non ci sono riferimenti per identiricare un “valore normale” di omocisteina: più è alto, più aumenta il rischio di patologie cardiovascolari. In linea generale, soprattutto dopo i 50 anni, sarebbe bene attestarsi su livelli di omocisteina inferiori ai 7-8 µmol/L. Se si hanno valori più elevati, prima di farsi prendere dal panico, occorre tenere a mente quali altri fattori influenti sul rischio cardiovascolare sono presenti (si fuma? Si beve? Si è sedentari?).

Si può quindi pensare a ridurre i livelli di omocisteina con semplici modificazioni dello stile di vita e della dieta, puntando anche a quegli alimenti che hanno un naturale effetto homocystein-lowering (riduttori naturali dei livelli di omocisteina).

Polimorfismo MTHFR, variante C677T

Parlando, invece, di geni, l’unico a essere associato all’innalzamento dei livelli di omocisteina - come già detto - riguarda il polimorfismo MTHFR C677T. L’organismo di chi è affetto da questa mutazione ha difficoltà a convertire l’acido folico nella sua forma attiva.

Questo è presente in circa il 40% della popolazione di razza bianca e i soggetti che ereditano tale gene da entrambi i genitori hanno un rischio più elevato di patologie cardiovascolari di circa del 15-20%. In questi casi, è utile assumere il 5-MTHFR (metilfolato bioattivo): è altamente biodisponibile, supera le barriere cerebrali o ematiche e non interferisce con l’assorbimento della vitamina B12.

Con il metilfolato si può significativamente ridurre il rischio cardiovascolare correlato con elevati livelli di omocisteina.

Omocisteina e influenza in alcune condizioni

Livelli di omocisteina elevati sono associati a diverse condizioni cliniche e di salute:

  • Morbo di Alzheimer. In uno studio pubblicato nel 2002 nel New England Journal of Medicine, nei pazienti con livelli di omocisteina maggiore di 14 µmol/L il rischio di Alzheimer era raddoppiato. Avere elevati valori di omocisteina sembra essere dunque un forte fattore di rischio di sviluppare demenza e morbo di Alzheimer.

  • Problemi cardiovascolari. In generale, eccessivi livelli di omocisteina si associano a danni delle pareti vascolari, con disfunzioni endoteliali che possono portare infarti e ictus. Alcuni studi hanno evidenziato che pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sono iperomocisteinici. Pare, però, che l’iperomocisteinemia sia un fattore di rischio di insufficienza cardiaca congestizia anche nei soggetti senza pregressi infarti del miocardio.

  • Emicrania. Un recente studio ha dimostrato come la supplementazione con vitamine del complesso B, includendo anche il 5-MTHF, migliori i sintomi di emicrania (in termini di frequenza e intensità) anche in soggetti con polimorfismo MTHFR C677T.

  • Degenerazione maculare. L’AMD (Age-related Macular Degeneration - degenerazione maculare legata all’età) e iperomocisteina hanno un link molto stretto: valori di omcisteinemia oltre i 15 µmol/L sono associati con un incremento del rischio di degenerazione maculare a età inferiori a 75 anni. Un recente studio ha dimostrato l’utilità dell’integrazione con Vitamina B6, Vitamina B12 e acido folico per ridurre il rischio di AMD.

  • Perdita di capelli. In letteratura sono presenti numerosi studi che associano la perdita di capelli a elevati livelli di omocisteina: in queste situazioni, la supplementazione con acido folico aiuta a rallentare la caduta dei capelli (tenendo presente che il fattore principale è l’età).

Attenzione necessaria: studi su vitamina B e malattie cardiovascolari

Integrare le vitamine del complesso B significa ridurre i livelli plasmatici di omocisteina e, pertanto il rischio cardiovascolare. Tuttavia, una metanalisi di 16598 partecipanti con una pre-esistente patologia vascolare e con integrazione di acido folico non ha evidenziato “alcun effetto”. Attenzione a:

  • durata del follow-up
  • tipo di integrazione
  • numero di eventi cardiovascolari verificatisi

Il più grosso errore è stato relativo alla dose di vitamine del complesso B integrata: non sufficiente per riportare i livelli di omocisteina nel range ottimale.

Prendendo, invece, un trial randomizzato come lo Swiss Study Heart, effettuato su pazienti sottoposti a precedente angioplastica che hanno assunto acido folico, vitamina B6 e vitamina B12, a 1 anno di follow-up è stata osservata una significativa riduzione della necessità di rivascolarizzare le zone lese.

La terapia con vitamine del gruppo B protegge dall’ictus e da altri problemi cardiovascolari

In uno studio in cui sono stati somministrati 2.5 mg di acido folico, 50 mg di vitamina B6 e 1 mg di vitamina B12 al giorno, è stata osservata una riduzione del rischio di ictus del 25%, rispetto al placebo.

Altri studi hanno confermato che la supplementazione di vitamine del gruppo B riduce il rischio di ictus.

Oltre all’ictus, altri problemi legati a danni endoteliali e a carico dei vasi sanguigni vengono ridotti con la supplementazione vitamine del gruppo B. Interessante, infine, notare che a produrre gli effetti voluti, è il metilfolato e non l’acido folico: importante quando si tratta di polimorfismo MTHFR C677T, per il quale viene indicato spesso acido folico “in genere” e non metilfolato.

Strategie nutrizionali per iperomocisteinemia

Occorre qui fare una precisazione. Come potete osservare, nel parlare di questo tipo di problematiche - iperomocisteina che influisce sulle malattie cardiovascolari -, si parla sempre di effetti sul rischio di… (sviluppare una certa condizione).

Ciò non vuol dire che avere elevati livelli di omocisteina o non averli porterà o non porterà con certezza a eventi cardiovascolari, danni endoteliali, infarto e ictus. Significa che, a parità di tutti gli altri fattori influenti (fumo, esercizio, dieta e stile di vita in generale) chi ha livelli di omocisteina più elevati ha più probabilità - probabilità, non certezza - di avere quei problemi.

In linea di massima, quindi, sebbene non sia saggio “fregarsene”, è utile tenere a mente che si agisce sul rischio che si verifichi un evento e non sul suo effettivo verificarsi.

Questo significa che una persona con elevati livelli di omocisteina, prima di pensare a qualsiasi strategia specifica per ridurla, dovrebbe prendersi cura - se non si lo sta già facendo - degli altri fattori che potrebbero influire negativamente sulla salute.

Una volta fatto, può occuparsi dell’omocisteina, con sempre a mente questo ragionamento (si agisce sul rischio, non sul verificarsi o meno di un evento).

Detto questo, cerchiamo di capire come la nutrizione può aiutare a ridurre i livelli di omocisteina.

N-acetil-cisteina (NAC)

Diversi esperti hanno studiato l’effetto di abbassamento dell’omocisteina del nutraceutico N-acetil-cisteina, dati i suoi benefici sulla funzionalità endoteliale. Si pensa che la NAC riesca a “slegare” l’aminoacido dai suoi trasportatori plasmatici.

Questo permette la formazione di cisteina e altre molecole che vengono metabolizzate a livello renale, riducendo la produzione di omocisteina.

Uno studio randomizzato eseguito nel 2007 ha mostrato una riduzione dei valori di omocisteina simili (da circa 21 µmol/L a circa 14 µmol/L) in pazienti supplementati con N-acetilcisteina oppure acido folico, nei confronti del placebo.

La NAC è utile anche per indurre l’aumento dei livelli di glutatione, attivo nei confronti di riduzione dei ROS e modulazione dell’infiammazione.

Acidi grassi poli-insaturi (PUFAs)

La supplementazione con omega-3 sembra ridurre l’omocisteina plasmatica. Uno studio su diabetici ha mostrato come 3 g al giorno di omega-3 riducesse in 2 mesi i livelli di omocisteina di circa 3 µmol/L.

Taurina

Supplementare con l’aminoacido taurina può proteggere contro le patologie coronariche modulando i livelli plasmatici di omocisteina. La taurina inibisce l’assorbimento dell’omocisteina dalla dieta, limitando così a monte la sua sintesi.

È stato osservato che 3 g al giorno di taurina per 1 mese siano in grado di ridurre i livelli di omocisteina da 8.5 µmol/L a 7.6 µmol/L. Anche se il tempo è breve, le prospettive sono interessanti, visto anche il potenziale protettivo della supplementazione con taurina nei confronti del muscolo cardiaco, in generale.

Trimetilglicina e colina

La trimetilglicina (TMG) funziona da donatrice di metile durante la reazione di conversione da omocisteina a metionina. Infatti, nella pratica clinica si utilizza per ridurre l’omocisteinemia.

Alcuni studi supportano la sua efficacia nell’inibire le lesioni aterosclerotiche e l’espressione delle principali citochine proinfiammaorie, come TNF-α. Altri mostrano che Trimetilglicina e colina, insieme, riducano i livelli plasmatici di omocisteina in maniera dose-dipendente.

S-adenosil-metionina (SAMe)

La S-adenosil-metionina, biosintetizzata dalla metionina e dall’ATP, funziona come gruppo donatore di metile nella sintesi dell’omocisteina. Supplementare con SAMe promuove la conversione dell’omocisteina in cisteina e glutatione, oltre che incrementare l’attività del 5-MTHF, fattore coinvolto nel metabolismo dell’omocisteina.

In effetti, la S-adenosil-metionina “controlla” gli enzimi coinvolti nei processi di ri-metilazione e transulfurazione, i due pathway metabolici dell’omocisteina. Dal momento che i gruppi metili del SAMe sono usati per la sintesi della creatina, supplementare la dieta con creatina potrebbe liberarli e renderli disponibili per la modulazione dei livelli di omocisteina. È importante integrare sempre con folati, vitamina B6 e Vitamina B12 per favorire la conversione dell’omocisteina a composti non dannosi per l’organismo.

Riboflavina

La vitamina B2 (riboflavina) è determinante per le concentrazioni plasmatiche di omocisteina in adulti sani con la variante genetica del 5-MTHFR C677T che causa iperomocisteinemia.

I livelli di omocisteina rispondono molto bene all’integrazione con riboflavina, nei soggetti deficitari: uno studio su 4 settimane ha fatto osservare miglioramenti significativi con una supplementazione di 10 mg/die di vitamina B2.

Dieta, folati, acido folico e metilfolato

Una supplementazione di vitamine del complesso B e alimenti ricchi di acido folico possono non essere abbastanza per ridurre l’omocisteinemia.

Molte persone, sebbene pensino di seguire una dieta ricca di alimenti contenenti acido folico, in realtà potrebbero non ottenerne quantità sufficienti per diversi motivi:

  • Qualità degli alimenti (non tutti i cibi del supermercato sono proprio come “Natura li ha fatti”);
  • Metodi di cottura: si possono perdere fino al 94% di folati, ad esempio, cuocendo le verdure con bollitura;

Come già evidenziato, è importante, per incrementare i livelli dei composti relativi al folato, assumere non acido folico ma L-metilfolato (5-MTHF, detto folato attivo).

Dovrebbero assumere 5-MTHF:

  • coloro che hanno malattie cardiovascolari;
  • coloro che possiedono il polimorfismo genetico 5-MTHFR C677T (persone ad alto rischio per ictus, infarto, e avere figli con difetti genetici);
  • coloro che hanno deficit di folati.

Tipicamente, in Ricerca, è usata la dose di 0,8 mg (di 5-MTHF / Metilfolato) per ridurre la concentrazione di omocisteina; ma, in alcuni casi, potrebbero essere sufficienti anche solo 0,2-0,4 mg.

Dovrebbero prestare una certa attenzione, poi, soggetti che usano sostanza e farmaci che possono aumentare i livelli di omocisteina, come:

  • Caffeina
  • Colestiramina
  • Colestipol (colestid, cholestabyl)
  • Fenofibrati
  • Levodopa
  • Metformina
  • Metotrexato
  • Niacina
  • Ossido nitrico
  • Pemetrexed (alimta)
  • Fenitoina
  • Pirimetamina
  • Sulfasalazina

Suggerimenti generici

In caso di elevata omocisteinemia, bisogna tenere presente che gli alimenti ricchi di metionina la elevano. Per introdurre un buon apporto proteico e puntare alla riduzione dell’omocisteina, dunque, sarebbe utile - se la propria dieta è molto spostata verso fonti proteiche animali - introdurre maggiore varietà tramite fonti proteiche vegetali o mix di cereali integrali e legumi.

Tutto questo, non dimenticando quanto detto sopra relativamente all’aumento del rischio di sviluppare determinate condizioni, per cui è fondamentale curare l’attività fisica e migliorare lo stile di vita in generale (non esagerare con alcool e fumo di sigaretta, raggiungere il proprio peso forma, e così via).

Integratori e supplementi specifici

I seguenti elementi hanno dimostrato la loro efficacia in numerosi studi alle dosi indicate, per ridurre i livelli di omocisteina:

  • Folati e/o acido folico:
    • 5-MTHF o acido folico attivo (metilfolato): 800-1000 mcg/die (in alcuni pazienti possono occorrere fino a 5000 mcg/die). È la migliore scelta per coloro che hanno elevati livelli di omocisteina, possiedono il polimorfismo genetico MTHFR C677T o non migliorano con la normale integrazione di acido folico.
    • Folati naturali: 800-1600 mcg. È la forma che naturalmente si trova negli alimenti.
    • Acido folico: 1-2 mg/die ed è la classica forma utilizzata negli ultimi anni. Tuttavia, se non vi sono miglioramenti neppure con 2 mg/die, bisogna assumere il 5-MTHF.
  • N-acetil-cisteina (NAC): 600-1800 mg/die.
  • SAMe (S-adenosil-metionina): 400 mg, 2-4 volte al dì.
  • Taurina: 1-3 g/die.
  • TMG (trimetilglicina): 2-6 g/die.
  • Vitamina B12: 1-2 mg die.
  • Vitamina B2: 10-100 mg die.
  • Vitamina B6: 100-200 mg die.
  • Zinco: 30-60 mg/die.
  • Creatina: 500 mg x 4-8 volte/die.
  • CDP colina: 250-500 mg die.

Poiché, come detto, è molto importante assumere la forma attiva dell’acido folico e assumere poi le vitamina del gruppo B, si potrebbe pensare di assumere queste ultime tramite un buon Multivitaminico / Minerale (coprendo, quindi, anche l’esigenza di supplementare con zinco), assumere a parte L-Metilfolato e, in base ai livelli di omocisteina di partenza, aggiungere NAC o ancora SAMe o ancora Taurina o ancora TMG+Colina.

La supplementazione dovrebbe essere protratta fino a far rientrare l’omocisteina nei range di 5-10 µmol/L o comunque sotto i 7-8 µmol/L - come detto: avendo cura di avere provveduto a migliorare anche altri aspetti dello stile di vita, la dieta, l’esercizio fisico, la riduzione di alcool e fumo, e così via -.

Se non si ottengono evidenti riduzioni dell’omocisteina, non resta che la terapia (su prescrizione medica) con iniezioni di vitamina B12 in dosi di 1 mg a settimana.

Sarebbe utile, in tutto ciò, controllare il profilo lipidico, la conta linfocitaria e i livelli di folati e Vitamina B12.

Precauzioni per integrazione di folati e riduzione di omocisteina

Ci sono alcune precauzioni da prendere in merito alle strategie che hanno a che fare con l’incremento dei livelli di folati e la modulazione dell’omocisteinemia, che riguardano:

  • Acido folico: se assunto cronicamente in dosi maggiori a 1000 mg/die può mascherare il deficit di vitamina B12.

  • Terapia con fibrati: tale terapia può indurre una perdita di TMG con le urine, che comporta un aumento dei livelli nel sangue di omocisteina o difficoltà nella sua riduzione.

  • Supplementazione di creatina: elevate dosi di creatina (21 g/die) hanno fatto osservare un aumento dei livelli di omocisteina, dell’11-20%. Dosi “sicure”, in tal senso, sono comprese tra 5 e 10 g/die. Per assunzioni al di sopra di queste, dunque, o per chi supplementa con creatina nel contesto di una dieta basata per lo più su proteine di origine animale, è saggio monitorare i livelli di omocisteina.

  • Stent vascolari e angioplastica: persone che sono state sottoposte ad interventi angioplastici o al posizionamento di stent vascolari dovrebbero mantenere livelli di omocisteina sotto i 7-8 µmol/L per ridurre il rischio di nuova stenosi.

  • Alimenti supplementati con o supplementi diretti di 5-MTHF: alcuni alimenti con o supplementi di 5-MTHF contengono “dosi” di 5 g (5000 mcg) di mefilfolato; prima di assumerli, consultare il proprio Medico, in quanto se da un lato il metfilfolato può essere utile per ridurre l’omocisteina, un suo eccesso potrebbe avere effetti avversi sulla salute.

Riferimenti

Adattato da Life Extension. Disease Prevention and Treatment 5ht Edition. LE Publications, Inc. 2013.

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