Omocisteina, acido folico, mutazione MTHFR: cosa ne sappiamo (e cosa possiamo fare)

L'omocisteina è un aminoacido che aumenta il danno nell’endotelio arterioso (le pareti delle arterie) e in molte altre cellule dell’organismo. Un livello elevato di omocisteina (iperomocisteinemia) risulta essere un fattore a sé di rischio cardiovascolare.

Cerchiamo di capire come possiamo agire, con dieta, integratori e stile di vita, senza cadere nella trappola di perdere di vista il quadro generale.

Omocisteina: produzione ed effetti

L’omocisteina presente nel nostro organismo proviene dalla metionina, un aminoacido essenziale che si trova in abbondanza in carne, pesce, latticini e uova, e più in generale negli alimenti proteici di origine animale.

I vegetali, invece, sono poveri di metionina, poche eccezioni a parte (semi di sesamo e noci del Brasile).

L’omocisteina esiste in varie forme e l’omocisteina “totale” presente nel sangue è fortemente influenzata dalla dieta. Il suo metabolismo avviene grazie a due processi: rimetilazione e transulfurazione.

La rimetilazione richiede come cofattori la vitamina B12 e i folati; la transulfurazione richiede piridossal-5-fosfato e la vitamina B6.

I folati attivi, 5-MTHF o 5-metil tetraidrofolato, lavorano in concerto con la vitamina B12, come gruppo donatore di metile per la conversione retroattiva di omocisteina in metionina. In generale, il 50% dell’omocisteina è rimetilata; la restante parte viene convertita in cisteina, richiedendo la Vitamina B6 e il glutatione come cofattori.

Anche la vitamina B2 (riboflavina) e il magnesio sono interessati nel metabolismo dell’omocisteina. Per questo motivo, per tenere sotto controllo i livelli di omocisteina, occorre prima di tutto che non vi sia deficit di vitamine del gruppo B.

Ad aumentare il rischio di incappare in tali deficit - come il fumo di sigaretta, l’abuso di alcool, l’assunzione eccessiva di bevande e sostanze nervine (caffè, caffeina o altri stimolanti).

Pathway metabolici coinvolti

Il processo di rimetilazione richiede la vitamina B12, i folati e l’enzima 5,10-metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR). Negli ultimi tempi si è sempre più parlato di mutazione del MTHFR (MTHFR mutation): la carenza dell’enzima MTHFR, riducendo la rimetilazione dell’omocisteina, porta ad aumentati livelli dell’omocisteina stessa nel sangue.

Il processo di transulfurazione, invece, richiede l’enzima cistationina sintasi (CBS) e la vitamina B6 (piridossal-5’-fosfato). Una volta che si è formata la cistationina, la cisteina viene utilizzata per la sintesi delle proteine e del glutatione (GSH). Il glutatione è noto per il suo effetto “anti-ossidante”.

Omocisteina: livelli normali

I test di laboratorio considerano un livello normale di omocisteina 5-10 µmol/L (micro-moli per litro di sangue; è il valore standard restituito dalle analisi di laboratorio).

Alcuni studi ritengono che un valore superiore a 6.3 µmol/L costituisca già un campanello d’allarme per aterosclerosi, infarto ed ictus. I livelli di omocisteina possono aumentare con età, farmaci, obesità, fumo, deficit vitaminici, scarsa attività fisica, oppure in caso di polimorfismo genetico ereditario noto come MTHFR, variante C677T, dell’enzima MTHFR (metilen-tetraidrofolato reduttasi).

Ad esser precisi non esiste un “valore normale” di omocisteina: più è alto, più aumenta il rischio di patologie cardiovascolari. In linea generale, soprattutto dopo i 50 anni, sarebbe bene attestarsi su livelli di omocisteina inferiori ai 7-8 µmol/L. Se si hanno valori più elevati, prima di farsi prendere dal panico, occorre tenere a mente quali altri fattori influenti sul rischio cardiovascolare sono presenti (si fuma? si beve? si è sedentari?).

In ogni caso, il comportamento più idoneo è sempre quello di paragonare i propri livelli di omocisteina nel tempo e non paragonarli a valori standard rischiando di entrare nel panico (ognuno ha determinati livelli, più o meno bassi, entro un certo range).

Quando hai accertato di avere livelli di omocisteina elevati e hai abitudini che contribuiscono a questo, puoi iniziare a lavorarci su con con semplici modifiche dello stile di vita e della dieta, includendo per quanto possibile alimenti homocysteine-lowering (riduttori naturali dei livelli di omocisteina).

Polimorfismo MTHFR, variante C677T

Parlando, invece, di geni, l’unico a essere associato all’innalzamento dei livelli di omocisteina riguarda il polimorfismo MTHFR C677T. L’organismo di chi è affetto da questa mutazione ha difficoltà a convertire l’acido folico nella sua forma attiva.

Questo polimorfismo è presente in circa il 40% della popolazione di razza bianca e chi lo eredita da entrambi i genitori ha un rischio del 15-20% superiore di sviluppare patologie cardiovascolari. In questi casi, è utile assumere il 5-MTHFR (metilfolato bioattivo): è altamente biodisponibile e non interferisce con l’assorbimento della vitamina B12.

Con il metilfolato si può ridurre in modo significativo il rischio cardiovascolare correlato con elevati livelli di omocisteina.

Omocisteina e patologie

Livelli di omocisteina elevati possono essere alla base dell’insorgenza delle seguenti malattie croniche:

• Morbo di Alzheimer. In uno studio pubblicato nel 2002 nel New England Journal of Medicine,nei pazienti con livelli di omocisteina maggiore di 14 µmol/L il rischio di Alzheimer era raddoppiato. Avere elevati valori di omocisteina sembra essere dunque un forte fattore di rischio di sviluppare demenza e morbo di Alzheimer.
  

• Problemi cardiovascolari. In generale, eccessivi livelli di omocisteina si associano a danni delle pareti vascolari, con disfunzioni endoteliali che possono portare infarti e ictus. Alcuni studi hanno evidenziato che pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) hanno iperomocisteinemia. L’iperomocisteinemia sembra essere un fattore di rischio di insufficienza cardiaca congestizia anche nei soggetti senza pregressi infarti del miocardio.
  

• Emicrania. Un recente studio ha dimostrato come la supplementazione con vitamine del complesso B, includendo anche il 5-MTHF, migliori i sintomi di emicrania (si riducono frequenza e intensità degli episodi di emicrania) anche in soggetti con polimorfismo MTHFR C677T.
  

• Degenerazione maculare. L’AMD (Age-related Macular Degeneration - degenerazione maculare legata all’età) e l'iperomocisteinemia hanno uno stretto legame: valori di omocisteinemia oltre i 15 µmol/L sono associati a un incremento del rischio di degenerazione maculare a età inferiori a 75 anni. Un recente studio ha dimostrato l’utilità dell’integrazione con Vitamina B6, Vitamina B12 e acido folico per ridurre il rischio di AMD.
  

• Perdita di capelli. In letteratura sono presenti numerosi studi che associano la perdita di capelli a elevati livelli di omocisteina: in queste situazioni, la supplementazione con acido folico aiuta a rallentare la caduta dei capelli.

Omocisteina e letteratura scientifica

I risultati degli studi scientifici sembrano confusionari. A cambiare è il contesto di osservazione e l’attenzione dovrebbe essere posta sui singoli dati più che sulle “frasi conclusive” di un particolare documento scientifico.

Ad esempio, una metanalisi su 16.598 partecipanti non ha evidenziato alcun effetto della supplementazione di vitamina B nei confronti della riduzione dei livelli di omocisteina e, quindi, del rischio cardiovascolare.

Il problema è che mettendo insieme diversi dati con diversi tipi di supplementazione di vitamina B, differenti livelli di omocisteina e differente durata dei follow-up dei singoli studi scientifici (una metanalisi ne accorpa più), i dati stessi potrebbero essere “livellati”.

Bisognerebbe fare zoom in e guardare un po’ più da vicino cosa succede al singolo individuo o a singoli gruppi di individui simili. Infatti, i trial randomizzati, come il Swiss Study Heart, mostrano gli effetti positivi di acido folico, vitamina B6 e vitamina B12 sui livelli di omocisteina e salute cardiovascolare.

In un altro studio in cui sono stati somministrati 2.5 mg di acido folico, 50 mg di vitamina B6 e 1 mg di vitamina B12 al giorno, è stata osservata una riduzione del rischio di ictus del 25%, rispetto al placebo.

In generale, i trial controllati e randomizzati hanno confermato che la supplementazione di vitamine del gruppo B riduce il rischio di ictus ed eventi cardiovascolari.

Bisogna specificare qui che a produrre gli effetti voluti è il metilfolato e non l’acido folico: importante quando si tratta di polimorfismo MTHFR C677T, per il quale viene indicato spesso di integrare acido folico “in genere” e non metilfolato.

Dieta e integratori per iperomocisteinemia

Nel momento in cui scopri che i livelli plasmatici di omocisteina si sono elevati, è il caso di chiederti se puoi modificare alcuni aspetti dello stile di vita per ridurli. Ricorda comunque che i discorsi fatti riguardano l’impatto che i livelli di omocisteina hanno sul rischio di problemi cardiovascolari.

Non vuol dire che elevati livelli di omocisteina portino con assoluta certezza a problemi cardiovascolari, ma che è più probabile che questo avvenga, specie in presenza di altri fattori (sedentarietà, elevato stress, sonno disturbato, etc.).

Iperomocisteinemia: cause e conseguenze

Questa è una lista che riassume e ricorda quali sono le cause e le conseguenze dell’iperomocisteinemia:

• Elevati livelli di omocisteina sono connessi con: patologie cardiovascolari, ictus, degenerazione maculare, perdita dei capelli, emicrania, atrofie cerebrali, demenza e cancro.

• Una dieta ricca di proteine, specialmente di origine animale, di carne rossa o latte e derivati, apporta elevate concentrazioni di metionina, composto “vicino” all’omocisteina. Seguire una dieta simile incrementa i livelli di omocisteina.

• Numerosi fattori, inclusi fumo, farmaci, bevande nervine e alcoliche, età avanzata, problematiche genetiche (mutazione MTHFR) e obesità possono contribuire ad aumentare i livelli di omocisteina.

• Molte persone possono essere affette da variazioni genetiche connesse all’iperomocisteinemia. Assumere la forma attiva del folato può aiutare a ridurre i valori.

• Integrare la vitamina B6, B12 e B2, assieme ai folati in forma attiva, è di grande aiuto nel mantenere l’omocisteina nei range ideali.

• È raccomandato mantenere i livelli di omocisteina sotto i 7-8 µmol/L.

• Anche in presenza di livelli di omocisteina elevata, programma di regolare e costante esercizio fisico abbassare il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari.

Dieta, folati, acido folico e metilfolato

Una supplementazione di vitamine del complesso B e alimenti ricchi di acido folico possono essere insufficienti per ridurre l’iperomocisteinemia.

Molte persone, sebbene pensino di seguire una dieta ricca di alimenti contenenti acido folico, in realtà potrebbero non ottenerne quantità sufficienti per diversi motivi:

• Qualità degli alimenti (non tutti i cibi del supermercato sono proprio come “Natura li ha fatti”);

• Metodi di cottura: si possono perdere fino al 94% di folati, ad esempio, cuocendo le verdure con bollitura.

Come già evidenziato, per incrementare i livelli dei composti relativi al folato è importante assumere non acido folico ma L-metilfolato (5-MTHF, detto folato attivo).

Dovrebbe assumere 5-MTHF:

• chi ha malattie cardiovascolari;

• chi ha il polimorfismo genetico 5-MTHFR C677T (persone ad alto rischio di ictus, infarto, e di avere figli con difetti genetici);

• chi ha deficit di folati.

La dose di 5-MTHF o folato attivo comunemente usata per ridurre la concentrazione di omocisteina è 0,8 mg; in alcuni casi, potrebbero essere sufficienti anche solo 0,2-0,4 mg.

Dovrebbero prestare una certa attenzione, poi, soggetti che usano sostanze e farmaci che possono aumentare i livelli di omocisteina. Tali sostanze e farmaci sono:

• Caffeina

• Colestiramina

• Colestipol (colestid, cholestabyl)

• Fenofibrati

• Levodopa

• Metformina

• Metotrexato

• Niacina

• Ossido nitrico

• Pemetrexed (alimta)

• Fenitoina

• Pirimetamina

• Sulfasalazina

Alimentazione e stile di vita

In caso di elevati livelli di omocisteina, bisogna tenere presente che gli alimenti ricchi di metionina la elevano. Per introdurre un buon apporto proteico e puntare alla riduzione dell’omocisteina, dunque, sarebbe utile - se la propria dieta è molto spostata verso fonti proteiche animali - introdurre maggiore varietà tramite fonti proteiche vegetali o mix di cereali integrali e legumi.

Tutto questo, non dimenticando quanto detto sopra: il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari deriva da una complessa rete di fattori e abitudini; ridurre gli alimenti vegetali, introdurre integratori di folati, ma restare sedentari, non protegge da eventuali problemi cardiovascolari.

Integratori e supplementi specifici

I seguenti elementi, disponibili sotto forma di integratori, hanno dimostrato la loro efficacia in numerosi studi, alle dosi indicate, per ridurre i livelli di omocisteina.

• Folati e/o acido folico:

• 5-MTHF o acido folico attivo (metilfolato): 800-1000 mcg/die. È la migliore scelta per coloro che hanno elevati livelli di omocisteina, possiedono il polimorfismo genetico MTHFR C677T o non migliorano con la normale integrazione di acido folico.

• Folati naturali: 800-1600 mcg. È la forma che naturalmente si trova negli alimenti.

• Acido folico: 1-2 mg/die ed è la classica forma utilizzata negli ultimi anni. Tuttavia, se non vi sono miglioramenti neppure con 2 mg/die, bisogna assumere il 5-MTHF.

• N-acetil-cisteina (NAC): 600-1800 mg/die.

• SAMe (S-adenosil-metionina): 400 mg, 2-4 volte al dì.

• Taurina: 1-3 g/die.

• TMG (trimetilglicina): 2-6 g/die.

• Vitamina B12: 1-2 mg die.

• Vitamina B2: 10-100 mg die.

• Vitamina B6: 100-200 mg die.

• Zinco: 30-60 mg/die.

• Creatina: 500 mg x 4-8 volte/die.

• CDP colina: 250-500 mg die.

Poiché, come detto, è molto importante assumere la forma attiva dell’acido folico e assumere poi le vitamine del gruppo B, si potrebbe pensare di assumere queste ultime tramite un buon Multivitaminico / Minerale (coprendo, quindi, anche l’esigenza di supplementare con zinco), assumere a parte L-Metilfolato e, in base ai livelli di omocisteina di partenza, aggiungere NAC oppure SAMe oppure Taurina oppure ancora TMG+Colina.

Nota gli “oppure”. Ricapitolando, ecco cosa ti viene in aiuto per abbassare i livelli di omocisteina:

• Multivitaminico / minerale a spettro completo; assicurarti ci siano le dosi di Zinco necessarie (30-60 mg);

• L-Metilfolato o 5-MTHF: 800-1000 mcg / die; è la forma migliore per folati / acido folico;

• NAC (600-1800 mg / die) oppure SAMe (400 mg x 2-3 volte / die) oppure Taurina (1-3 g / die) oppure TMG + Colina (2-6 g / die + 250-500 mg / die).

La supplementazione dovrebbe essere protratta fino a far rientrare l’omocisteina nei range di 5-10 µmol/L o comunque sotto i 7-8 µmol/L. Ripetiamo: avendo cura di avere provveduto a migliorare anche altri aspetti dello stile di vita - la dieta, l’esercizio fisico, la riduzione di alcool e fumo, e così via.

Se non si ottengono evidenti riduzioni dell’omocisteina, non resta che la terapia (su prescrizione medica) con iniezioni di vitamina B12, generalmente in dosi di 1 mg a settimana.

Sarebbe utile, in tutto ciò, controllare il profilo lipidico, la conta linfocitaria e i livelli di folati e Vitamina B12.

Precauzioni: folati e omocisteina

L’incremento dei livelli di folati e la modulazione dei livelli di omocisteine dovrebbero prevedere queste precauzioni:

• Acido folico: se assunto cronicamente in dosi maggiori a 1000 mg/die può mascherare il deficit di vitamina B12.
  

• Terapia con fibrati: tale terapia può indurre una perdita di TMG con le urine, che comporta un aumento dei livelli nel sangue di omocisteina o difficoltà nella sua riduzione.
  

• Supplementazione di creatina: elevate dosi di creatina (21 g/die) hanno fatto osservare un aumento dei livelli di omocisteina, dell’11-20%. Dosi “sicure”, in tal senso, sono comprese tra 5 e 10 g/die. Per assunzioni al di sopra di queste, dunque, o per chi supplementa con creatina nel contesto di una dieta basata per lo più su proteine di origine animale, è saggio monitorare i livelli di omocisteina.
  

• Stent vascolari e angioplastica: persone che sono state sottoposte ad interventi angioplastici o al posizionamento di stent vascolari dovrebbero mantenere livelli di omocisteina sotto i 7-8 µmol/L per ridurre il rischio di nuova stenosi.
  

• Alimenti supplementati con o supplementi diretti di 5-MTHF: alcuni alimenti con o supplementi di 5-MTHF contengono “dosi” di 5 g (5000 mcg) di mefilfolato; prima di assumerli, consultare il proprio Medico, in quanto se da un lato il metfilfolato può essere utile per ridurre l’omocisteina, un suo eccesso potrebbe avere effetti avversi sulla salute.